运用连续流反应器进行邻氨基苯甲酸甲酯重氮化反应

近年来，连续流化学技术发展迅速，微通道反应器作为一种新型反应器，在降低能源消耗、提 高传质和传热 、抑制平行副反应和提高反应体 系安全性 等方面具有独特优势。这些特性使得 微通道连续流技术广泛应用于药物合成、精细化工、生物化学等领域。微通道连续流技术能够处理 多种危险工艺，重氮化合物的连续合成是现代 合成化学领域的热点问题，最早的芳基重氮盐组分提出，该方案成功 地在玻璃集成芯片微通道反应器内实现了苯胺重氮 盐的连续合成，生成的重氮盐组分进一步与β-萘 酚进行连续偶合反应。虽然最终反应收率仅有 52%，但为连续重氮化提供了引领性的思路。 在微型套管式反应器 AF-2400 中安全高 效地合成了重氮甲烷，并与甲基化反应、环丙烷反 应相结合后成功应用在抗逆转录病毒药物合成中。 提出了在由重氮化和氟化反应器并联组成 的微通道系统内通过 Balz-Schiemann 反应制备芳族氟化物的方法，在重氮反应器内进行了苯胺和 2-乙基苯胺的连续重氮化反应，在 10~20s 内可获 得较高的产品收率。这表明微通道连续流技术在重 氮化合物的合成过程中有着巨大的应用潜力，但芳基重氮盐组分连续化合成的实际应用还较少。MA 重氮盐合成过程的反应特征与微通道反应器的特征 高度吻合，连续流合成技术可能为解决现阶段半间歇合成中的问题提供新的视野。 目前报道的微反应器内芳基重氮盐组分的合 成多以可溶性芳胺为主，胺酯双重性质的难溶性 芳胺的连续流合成少有研究，基于上述考虑，本文创新性地提出了 MA 重氮盐连续流合成工艺方案，搭建了相应的微通道反应器装置。鉴于 MA 重氮盐的合成为多变量复杂过程，采用响应面分 析法 （RSM），在单因素实验的基础上确定合 适的试验设计因素和水平，通过 BBD 中心组合原 理构建模型，分析了物料配比、反应温度、停留时间、流速及各因素交互作用对连续重氮化收率 的影响，确定了微通道反应器内合成 MA 重氮盐 的最优工艺条件。为比较该合成工艺与传统半间 歇工艺在改善工艺条件、提高反应安全性和降低 能耗等方面的效果，在 10L 反应釜中建立了特定 的半间歇合成实验及响应面分析。该研究为微反应器内重氮化合成技术的工业化提供了数据基础和技术支持。