连续微反应加氢技术在脱保护反应中的应用

在医药与精细化工领域中，保护与脱保护是一 种较为常见的有机合成策略。多官能团底物进行 多步有机合成时，通常需在反应活性位引入相应保 护基以避免副产物的生成。常见的保护基主要有 苄基和苄氧羰基等。其中N-和O-苄基是有机合成 中最常用的保护基 ，一般可通过苄基卤取代或苯 甲醛缩合反应将其引入底物分子，用于保护醇、 酚、羧酸和酰胺等物质 ，使氨基、羟基等敏感基团 在多步合成过程中保持稳定，而后根据产品要求进 行苄基脱保护。苄氧羰基是一种常见的胺保护基， 又称Cbz  ，主要用于合成多肽。其与苄基保护基均 可通过催化加氢、催化氢转移氢解 、均相还原反 应 或酶促 等方式实现快速而高选择性地脱保护。当底物分子无酸敏感基团时，还可通过对甲苯 磺酸 、HBr/HOAc、液态 HBr、液态 HF和三氟乙 酸/茴香硫醚 等均相酸实现苄基或苄氧羰基的脱 保护。其中，催化氢转移氢解和均相还原法具有反 应条件温和、选择性高和操作简单等优势，但存在 成本较高、废液产生较多等问题；酶促法面临的菌 种筛选和培育问题制约其发展；而催化氢解凭借其 原子经济性与高效绿色化等优点在医药中间体等 有机合成中得到广泛应用。莫西沙星、美罗培 南和多利培南 等抗菌药的合成过程中均有涉及 催化加氢脱保护。 传统的催化加氢脱保护反应一般选择配 有搅拌桨的高压间歇加氢釜为反应器，氢气以气泡 形式引入反应体系。搅拌可增强气液两相的湍动 程度，增大催化剂表面物质的更新速率；同时破碎 气泡使气液两相界面积增大，并延长氢气在液相中 的停留时间以增加氢气的溶解量，强化传质和传热 效率，但依然存在气液传质效率低、反应时间长等 问题，有些较难脱除的苄基甚至需要 72 h 才能完 成。连续微反应加氢技术是连续流动化学与微反 应器技术的结合体，它的出现为实现高效、绿色且 可持续的有机化学合成提供了可能 。该技术利用 微通道的优势增加气液固三相界面接触面积，极大 强化了多相传质和传热，并显著缩短反应时间到分 钟级甚至秒级。目前连续流加氢反应器主要有壁 载式、填充式和浆料式三种路线。文献中报道的连续流脱保护反应基本选择填充式连续流微反应 器(图 1)，其轴向返混通常较小，使气液两相的停留 时间分布较窄，可减少连串副反应 。其次，由于微 反应器体积较小，其氢气滞留量相对较少，且催化 剂因固载化而无须分离，操作安全性较高。近年 来，连续流非均相加氢技术因其安全、高效等特点 已得到越来越多的关注。不少国内外学者参与该 技术的研究与讨论，并在有关综述中介绍连续 微反应加氢技术在 N-、O-苄基和 N-Cbz 脱保护方 面的应用及其显著优势，包括产物的高选择性和较 短的反应时间。