微通道连续流动高效绿色合成亮丙瑞林

多肽作为治疗药物备受关注，其主要的化学合成方法有固相合成法和液相合成法． 固相合成法虽然操作简单、后处理方便，但非均相合成不仅需要昂贵的树脂、过量氨基酸和偶联试剂，还耗费大量的溶剂和脱保护试剂．有害试剂和溶剂的大量使用使多肽合成的发展面临巨大的挑战．与固相合成法相比，多肽液相合成法具有氨基酸及溶剂用量少且溶剂更加绿色等优势. Sakakibara 提出在液相中使用 1-( 3-二甲基丙基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐( EDC·HCl) 作为缩合试剂，与1-羟基苯并三唑 ( HOBt) 共同使用完成氨基酸的偶联，通过水洗可以除去多余的缩合试剂． 这种方法使液相合成多肽更具有绿色化学的潜力，合成成本的降低使其更具有市场竞争力．近年来，连续流动化学在材料及药物合成领域取得了巨大进展，在多肽化学合成中的应用也受到了广泛关注． 虽然连续流动化学在多肽固相合成上的应用研究更加广泛，但其合成仍然需要使用昂贵的树脂、管制化学品哌啶和大量的溶剂，这与当今社会追求的绿色化学相违背． 近年来，有关连续流动液相多肽合成的研究也有所发展． Fuse 等采用 T 型混合器，将羧基通过三光气活化后，利用注射泵连续流动合成多肽．虽然基于三光气预活化的液相连续流动并不适用于酸敏感的氨基酸侧链保护基，具有很大局限性，但均相反应更加高效且溶剂的选择更加多样． 此外，多肽合成选择使用 N 端苄氧羰基 Cbz 保护的氨基酸，通常采用钯碳加氢的方式对 Cbz 进行氢解脱除．加氢反应是有机合成中一种常见的反应类型，而连续流动加氢法为非均相催化加氢反应提供了更高的传质性能，催化剂的回收利用与产物的纯化也更方便，能极大地提高生产效率．与传统釜式加氢法相比， 流动加氢法在安全、效率和成本上更具优势． 亮丙瑞林是天然促性腺激素释放激素( GnＲH) 的合成类似物，最早由日本武田公司研发生产，临床上主要用于治疗前列腺癌和子宫内膜异位症，对肯尼迪病也有很好的疗效.1975 年，Masahiko 等首次采用液相法合成了促黄体激素释放激素的九肽酰胺类衍生物，但其合成方法需要繁琐的后处理，且合成效率不高．Nicolas 等采用固相法合成亮丙瑞林，最终用液体乙胺将肽链从树脂上切割下来，但需要在低温、高压密封条件下进行，反应条件苛刻．岑涛等分别用微波辅助固相合成和液相片段缩合的方法合成了亮丙瑞林，但固相合成最终也要从树脂上切割下来后进行乙胺化，液相片段缩合处理繁琐且片段需要固相合成．

本文将连续流动法与多肽液相合成法相结合，利用微通道反应器传质传热效率高的特点，研究了在微通道反应器中偶联反应温度、浓度和停留时间等因素，优化了流动反应条件; 对比研究了微通道 反应器中水洗除杂效果，利用钯碳填料柱催化氢解脱除苄氧羰基保护基，实现了更加高效绿色地合成 亮丙瑞林．